精神药物是否伤肾？近十年的新证据与临床建议 | 文献述评

「药物伤不伤肾」是患者及医生都非常关注的经典临床课题之一。鉴于大部分精神药物需要长期使用，此类药物的肾脏安全性显得尤为重要。

药品说明书是了解精神药物肾功能副作用的基础，而近年来新发表的高质量循证学证据可以带给我们更深入的信息，如高危因素、时程特点、转归等，进而更好地权衡用药利弊，尤其是对于老药而言。

一项近期发表于CNS Drugs的综述中，加拿大麦吉尔大学Joseph Junior Damba等检索了2011-2021年MEDLINE、PsycInfo、EMBASE收录的相关对照研究及大规模观察性研究，对精神药物肾功能副作用相关证据进行了系统回顾。以下简要介绍主要发现。

精神药物的肾脏副作用主要包括肾源性尿崩症（NDI）、急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏病（CKD）、终末期肾病（ESKD）等，显著损害患者的生活质量，造成治疗中断，加快精神疾病复发。另一方面，CKD及ESKD患者罹患精神障碍的风险也显著高于一般人群，抑郁症的患病率可高达20%。

然而近年来，围绕精神药物的肾脏副作用也出现了争议。例如有学者指出，过去锂盐之所以在很多患者中造成了肾脏损害，主要问题不在于药物，而在于使用不当；如今锂盐的使用远较过去更科学，包括定期监测血锂等，诱发ESKD的风险已不足为虑。其他一些药物也存在类似的现象。如果仍静态片面地强调药物理论上的严重副作用，可能导致患者无缘对其高度有效的药物。

在这一背景下，本文作者从1,999篇题录中筛选出了47项质量较高的新研究，这些研究分别对锂盐（33项）、抗癫痫药（10项）、抗精神病药（13项）、抗抑郁药（9项）的肾脏安全性进行了评估。兴奋剂类药物及苯二氮䓬类药物缺乏高质量证据，本文未讨论。

图1 锂盐、抗癫痫药、抗精神病药影响肾功能的机制

锂盐

针对锂盐肾脏副作用的新研究远多于其他药物。总体而言，锂盐未能成功「洗白」，仍被视为肾功能损害的重要原因。

eGFR下降、CKD、ESKD

尽管研究设计及人群存在很高的异质性，但12项探讨肾小球滤过率（eGFR）下降的新研究中，有10项认为锂盐是重要原因；15项探讨CKD的新研究中，全部15项均认为锂盐是重要原因。多项独立研究推测，CKD3期之前，锂盐自身造成的eGFR下降速率约为0.4-0.85mL/min/1.73m²，相当于在正常老化所致肾功能下降的基础上提速25%-100%。

23项综述提供了锂盐导致CKD/eGFR下降的高危因素的信息，结果最一致的包括：高龄，女性，锂盐治疗时间长，急性锂中毒，糖尿病或血糖升高，躯体共病，联用某些非精神科药物（如，非甾体抗炎药及噻嗪类利尿剂），其中一些因素是可变的。

相对较好的消息是，除非使用锂盐相当长的时间，如至少十年（研究通常是二十年），否则锂盐基本不会导致患者进展至CKD≥3期。另外，如果已经发生CKD，相比于停药或换药，继续使用锂盐并不会进一步恶化CKD——全部四项研究的结果均为阴性。过去二十年内，医疗技术的进步很可能减少了CKD向ESKD的进展；调整诊断及共病因素后，锂盐导致ESKD的风险比（RR）下降至原先的三分之一左右。

AKI

锂盐与AKI的关系较复杂，因为血锂过高既可能是AKI的原因，也可能是结果。虽然AKI的严重程度似乎与血锂升高成正比，但唯一一项探讨此课题的研究发现，32例AKI患者中只有四分之一与锂盐直接相关；AKI及血锂升高主要归因于其他问题，如感染及使用其他肾毒性药物。

与使用锂盐者CKD较少继续进展一致，这一人群的AKI通常可以得到有效的管理，大约80%的患者能够继续长期使用锂盐。总体而言，AKI的风险似乎比较低，但老年人除外——70岁及以上老年人的AKI 6年患病率约为1%。

NDI

获得性NDI是锂盐很有名的肾脏副作用，而锂盐也是NDI最常见的原因。长期使用锂盐治疗的患者中，有3%-17%可发生NDI，不仅严重损害患者的生活质量及治疗依从性，还会导致高钠血症等，严重时可危及生命。

虽然有研究显示，锂过量中毒可升高日后发生NDI的风险，但新证据显示，锂盐治疗时长是同时与尿浓缩能力下降及NDI本身相关的最重要的因素。

抗癫痫药

针对抗癫痫药（如，丙戊酸盐）肾脏副作用的新研究较少，且10项研究中有7项是与锂盐同时比较。

尽管已经知道，抗癫痫药可直接或间接影响肾功能，但10项研究中只有2项显示抗癫痫药会增加CKD/ESKD的总体风险，且均针对双相障碍而非癫痫人群，提示潜在混杂因素的影响。例如，一些患者之所以使用此类药物，原因可能恰恰在于，这些人因已经存在肾功能方面的顾虑而不适合使用锂盐。

总体而言，真实世界环境下，抗癫痫药对肾功能的影响较锂盐轻。尽管如此，考虑到某些已知的机制，我们不能说抗癫痫药「不伤肾」。

抗精神病药

10项探讨CKD的研究中，有6项显示CKD与抗精神病药有关，但具体结果存在冲突。例如，两项研究显示第一代抗精神病药的风险高于第二代药物，而另有两项研究的结果恰恰相反。

3项探讨AKI的研究结果也不一致。其中一项研究显示，AKI是抗精神病药的类效应；另一项研究显示，只有特定抗精神病药（奥氮平、喹硫平、齐拉西酮）与AKI有关；最后一项研究结果为阴性。总之，现有证据并不支持「抗精神病药治疗是AKI高危因素」的观点。

考虑到抗精神病药主要用于治疗精神分裂症及双相障碍，而这两种疾病本身即与CKD相关，因此适应证方面的混杂因素也值得考虑。此外，抗精神病药的代谢副作用可增加CKD风险；至少有一项研究显示，氯氮平治疗下的CKD发生风险高于阿立哌唑。

抗抑郁药

两项随机对照研究显示，针对CKD及需要透析的ESKD患者，舍曲林不能有效改善其抑郁症状，但对肾脏也没有危害。与之类似，三项观察性研究未发现抗抑郁药的肾脏副作用。

一项纳入8项巢式病例对照研究、共38,974名AKI患者的meta分析显示，尽管度洛西汀的上市后报告引发了一些顾虑，但SNRIs治疗下的AKI风险并不高于SSRIs。值得注意的是，将糖尿病纳为协变量后，度洛西汀与AKI在一个队列中的相关性不再具有统计学显著意义。

总体而言，现有证据显示舍曲林是安全的（至少对于肾脏而言），而且SSRIs及SNRIs都不太可能是AKI的直接原因。临床观察也显示，抗抑郁药作为一个大类，相比于其他药物而言也较少伤肾。

临床建议

一、精神疾病的管理应超越精神症状本身。

本项综述纳入的47项研究中，大部分（38项）为针对双相障碍及精神分裂症患者真实世界转归的研究。双相障碍与精神分裂症患者的预期寿命较一般人群缩短十年以上，原因主要来自心血管疾病等非精神科疾病所致死亡。双相障碍患者的睡眠紊乱、代谢综合征、酗酒等因素相互关联，与疾病本身共同升高了患者肾功能受损的风险。针对这些患者的临床管理应超越精神症状本身，包括管理躯体共病、改善生活方式、定期监测相关指标等。

二、高危因素能处理则处理，为患者争取用药机会。

双相障碍的维持治疗中，可能对肾脏造成损害的机制很多，包括一些共同的机制，以及一些药物独有的机制。以锂盐为例，治疗窗狭窄所致过量中毒是锂盐相对独特的伤肾机制，而甲减、甲旁亢、NDI都是锂盐重要但可治疗的副作用，有可能导致AKI复杂化或进展为CKD。有效管理上述问题有望降低锂盐引发肾功能损害的风险，让患者得以充分使用这一「金标准」药物。

三、不仅关注药物本身，也要关注药物相互作用。

在人群层面上，抗癫痫药物与CKD及AKI的相关性较锂盐弱。然而，此类药物的确可以通过多种机制影响肾功能，如代谢副作用可能介导了心境稳定剂（也包括锂盐及大多数抗精神病药）与肾功能损害的相关性。此外，临床还应注意锂盐与某些药物（如，利尿剂及非甾体抗炎药）的相互作用，以及丙戊酸盐与拉莫三嗪的相互作用等。

四、继续用药未必不可行，调整治疗须谨慎。

多项研究显示，对于CKD≥3期以上的患者，继续使用锂盐似乎未必导致肾病加重或发展为ESKD。这一发现可能部分反映了观察性研究的局限性，但结果值得思考。过去几十年内，肾脏副作用的管理有了长足的进步，而精神药物的调整却仍然经常造成病情不稳，甚至酿成严重后果。调整或启动治疗时，临床始终应谨慎权衡利弊。

文献索引：Damba JJ, Bodenstein K, Lavin P, Drury J, Sekhon H, Renoux C, Trinh E, Rej S, Greenway KT. Psychotropic Drugs and Adverse Kidney Effects: A Systematic Review of the Past Decade of Research. CNS Drugs. 2022 Oct;36(10):1049-1077. doi: 10.1007/s40263-022-00952-y. Epub 2022 Sep 26. PMID: 36161425.

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